Abirateron TEVA

Epidemiologie: 

- Häufigste Krebserkrankung der Männer – ca. ¼ aller Krebserkrankungen bei ♂
- Ca. 40% der männlichen Bevölkerung haben das Risiko zu erkranken – ABER
- Nur 3,1% versterben daran
- Relative 5-Jahres-Überlebensrate liegt bei 91%

Einflussfaktoren: 

• Zunehmendes Alter (mittleres Erkrankungsalter 69 Jahre)
• Genetische Veranlagung + hereditäre Syndrome (BRCA Träger)
• Ethnische Abstammung
  • Häufiger bei Afroamerikanern als Europäern und weißen Nordamerikanern, relativ selten bei Asiaten
• Mögliche Risikofaktoren
  • Ernährung, Gewicht, entzündliche Erkrankungen der Prostata
  • 5-alfa-Reduktase Inhibitoren (Finasterid-Alnaret., Dutasterid-Tamsolusin) vermindern das Risiko um 20- 25%

• Digitale Rektale Tastuntersuchung
• PSA – Test
• Bildgebung (TRUS, CT, multiparametrische MRT, PET)
• Prostatabiopsie

Potenzielle Nutzen: 

- Prostatakrebs kann im Frühstadium heilbar sein
- Risiko einer Metastasierung geringer
- Bei früh entdecktem kleinem Tumor schonendere OP-Verfahren möglich
- Tumor kann entdeckt werden, bevor er Beschwerden macht
- Gewinn an Lebensqualität

Potentielle Risiken: 

• Überdiagnose von langsam wachsenden Tumoren
• unnötige Behandlung, da der Krebs evtl. nie entdeckt und evtl. auch nie behandlungsbedürftig wird
• psychische Belastung bei positivem PSA-Test
• falsch positive / negative PSA-Testergebnisse

Patientenleitlinie Früherkennung von Prostatakrebs - Information für Männer. Zweite Auflage, Juli 2015.
https://www.krebshilfe.de/fileadmin/Donwloads/PDFs/Leitlinien/GLL_Prostatakrebs_Frueherkennung_WEB.pdf

digitale rektale Untersuchung (DRU)

Empfohlen 1-mal /Jahr ab dem 45. Lebensjahr Nur etwa 59% der Tumoren fallen bei der DRU auf Die alleinige Tastuntersuchung der Prostata ist zur Früherkennung von Prostatakrebs nicht ausreichend Sie ist nicht mehr der absolute Standard, sondern nur noch eine Empfehlung

Interdiziplinäre Leitlinie der Qualität S3 zur Früherkennung, Diagnose und Therapie der verschiedenen Stadien des Prostatakarzinoms, Version 5.0 - April 2018, AWMF-Registernummer: 043/022OL

Halpern JA, Oromendia C, Shoag JE, Mittal S, Cosiano MF, Ballman KV, Vickers AJ, Hu JC. Use of Digital Rectal Examination as an Adjunct to Prostate Specific Antigen in the Detection of Clinically Significant Prostate Cancer. J. Urol. 2018 Apr; 199(4): 947-953.

PSA Test

Das prostataspezifische Antigen (PSA) ist ein Eiweiß, das nur in der Prostata gebildet wird PSA dient unter anderem der Samenverflüssigung Ein erhöhter PSA-Wert deutet auf eine Veränderung der Prostata hin PSA ist im Blut nachweisbar PSA hat einen hohen Stellenwert für Behandlungsplanung, Kontrolle des Therapieerfolgs und Verlauf im fortgeschrittenen Stadium

Interdiziplinäre Leitlinie der Qualität S3 zur Früherkennung, Diagnose und Therapie der verschiedenen Stadien des Prostatakarzinoms, Version 5.0 - April 2018, AWMF-Registernummer: 043/022OL

Einflüsse auf den PSA-Wert

Interdiziplinäre Leitlinie der Qualität S3 zur Früherkennung, Diagnose und Therapie der verschiedenen Stadien des Prostatakarzinoms, Version 5.0 - April 2018, AWMF-Registernummer: 043/022OL

PSA-Werte steigen mit dem Alter stetig an

* Wert, ab dem eine Gewebeprobe der Prostata sinnvoll erscheint
Interdiziplinäre Leitlinie der Qualität S3 zur Früherkennung, Diagnose und Therapie der verschiedenen Stadien des Prostatakarzinoms, Version 5.0 - April 2018, AWMF-Registernummer: 043/022OL

Kontrollintervalle für PSA Test

Interdiziplinäre Leitlinie der Qualität S3 zur Früherkennung, Diagnose und Therapie der verschiedenen Stadien des Prostatakarzinoms, Version 5.0 - April 2018, AWMF-Registernummer: 043/022OL
NCCN Clinical Practise Guidelines in Oncology Prostate Cancer Early Detection, Version 2.2018 - April 5,2018

Aussagekraft des PSA-Tests

PSA -Wert > 4 ng/ml	PSA -Wert > 10 ng/ml
1er von 4 Patienten hat einen Tumor	1er von 2 Patienten hat einen Tumor

PSA -Test-Fazit

• Der PSA-Test hat einen Stellenwert in

-  der Früherkennung,

-  der Behandlungsplanung,

-  der Kontrolle des Therapieerfolgs und

-  der Verlaufskontrolle bei Prostatakrebs

• Der PSA-Wert ist verschiedenen Einflüssen ausgesetzt
• Es gibt keinen einheitlichen Normwert
• Die Kontrollabstände der PSA-Testung sind genau definiert
• Für die Aussagekraft sind Messungen über die Zeit mit immer der gleichen Labormethode wichtigBei einem von vier Männer bzw. bei jedem zweiten Mann mit erhöhtem PSA-Wert wird durch die anschließende Entnahme der Gewebeprobe Prostatakrebs nachgewiesen!

Bildgebung der Prostata

Zur Auswahl stehende Methoden:

• Transrektaler Ultraschall (TRUS)
• CT (Computertomografie) und/ oder
• MRT (Magnetresonanztomografie/Kernspintomografie)

Biopsie der Prostata

• bei Verdacht auf Prostatakrebs aufgrund von Tastbefund und PSA-Wert
• zur Sicherung der Diagnose
• mittels Stanzbiopsie Entnahme von 10 bis 12 Gewebeproben zur mikroskopischen Untersuchung
• Gewebeentnahme unter Ultraschallkontrolle (TRUS)
• Biopsie unter lokaler Betäubung und antibiotischem Schutz

Interdiziplinäre Leitlinie der Qualität S3 zur Früherkennung, Diagnose und Therapie der verschiedenen Stadien des Prostatakarzinoms, Version 5.0 - April 2018, AWMF-Registernummer: 043/022OL
NCCN Clinical Practise Guidelines in Oncology Prostate Cancer Early Detection, Version 2.2018 - April 5,2018

Histologische Formen

• Adenokarzinome: überwiegende Mehrzahl der PCa
• Muzinöses Adenokarzinom
• Neuroendokrines PCa
• Kleinzellige Prostatakarzinome
• Duktale Karzinome
• Plattenepithelkarzinome
• Transitionalzellkarzinome
• Prostatische intraepitheliale Neoplasie (PIN)
• Urothelkarzinom der Prostata
• Rhabdomyosarkom
• Leiomyosarkom

Gleason Score

Die Gleason-Graduierung basiert auf der Beurteilung der Drüsenmorphologie bei relativ geringer Vergrößerung. Die zytologischen Eigenschaften der Zellen (Kerngröße und –form) werden nicht beurteilt. Den verschiedenen vorhandenen Drüsenarchitekturen werden einem Gleason-Grad (engl. Gleason pattern) mit Werten zwischen 1-5 zugeordnet.

Gleason Grading in der Stanzbiopsie:

Der vorherrschende und der am schlechtesten differenzierte Gleason-Grad werden zu einer Gleason-Summe (engl. Gleason Score) zusammengefasst. Diese kann theoretisch 2 (1+1) bis 10 (5+5) betragen. Die Gleason-Summe korreliert gut mit der Prognose des Tumors. Wenn nur ein winziges Fragment eines Prostatakarzinoms gesehen wird, kann nur ein Gleason-Grad ermittelt werden. Vorsicht vor Verwechslung zwischen Gleason-Grad und Gleason-Summe.

Gleason Grading im Prostatektomiepräparat:

Der vorherrschende und der zweithäufigste Gleason-Grad werden zu einer Gleason-Summe zusammengefasst, siehe oben. Falls im Präparat noch geringe Anteile schlechter differenzierter Gleason-Grade vorhanden sind, so wird der höchste Gleason-Grad mit der Angabe eines Tertiärmusters gewürdigt (Beispiel: Gleason-Summe 3+3, Tertiärmuster 5).

Risikoabschätzung -Risikogruppen

Risk depends on:

	Stage
Intrinsic nature

Previous

Next

• Frühsymptome fehlen
• Lokale Symptomeo
  • Miktionsbeschwerden
  • Erektionsbeschwerden
  • Perineales Druckgefühl
  • Hämaturie
  • Hämatospermie

• Allgemeinsymptome bei fortgeschrittener Erkrankung
  • Ungewollte Gewichtsabnahme
  • Leistungsknick
  • Anämie
  • Paraneoplastische Syndrome (Z.B.:Thromboseneigung)
  • Knochenschmerzen, pathologische Frakturen
  • Komplikationen der Metastasierung

Stadienabhängige Therapie:

Therapieoptionen beim PCa

• Lokale Therapie (Operation + / - Strahlentherapie)
• Aktive Überwachung / Watchful Waiting
• Medikamentöse Therapie
  • Chemotherapie
  • Hormontherapie
  • Neue Hormontherapie
  • Therapie von Knochenmetastasen
  • Supportive Therapie

Radikale Prostatektomie (RPE)

Radiotherapie

• Perkutane, fraktionierte Bestrahlung mit Photonen (70 Gy in 7-8 Wochen)
• ev. Kombination mit LHRH-Analoga
• Brachytherapie mit Seeds oder Afterloading-Technik
• Darmreizung – Harn- und Stuhlinkontinenz
• Erektionsstörungen
• Hautreizungen

Bedingungen für Active Surveillance

• PSA nicht über 10 ng/ml
• Gleason-Score nicht über 6
• Auf die Prostata begrenzter Tumor; besetzt weniger als die Hälfte eines Lappens (bis cT2a)
• Tumorgewebe in max. 2 von 10-12 Biopsie-Proben
• Tumorgewebe je Probe max. 50%

Indiziert zum Erhalt der Lebensqualität bei höherem Alter oder Komorbiditäten

Überwachungsprotokoll:

Abwartendes Beobachten –WatchfulWaiting 

• Im metastasiertem Stadium ist Abwarten eine Option für alle Patienten
• Erkrankung wird nicht behandelt, solange keine Symptome auftreten
• Bei Symptomen beginnt eine palliative Therapie (z.B.: Hormontherapie)
• Für ältere Männer, die möglicherweise keine tumorbedingten Beschwerden erfahren und höchstwahrscheinlich nicht an PCa versterben werden

Active Surveillanceversus Watchful Waiting

DRE= difital rectal examination; PSA: prostate-specific antigen; mpMRI: multiparametric magnetic resonance imaging

Watchful waiting: Diese Methode beschränkt sich auf deine rein symptomatische Threapie, sobald die Erkrankung Beschwerden verursacht. Dies kommt vor allem bei Patienten mit fortgeschrittenem Alter und niedrig aggressivem PCa in Frage bzw. bei anderweitig limitierenden Grunderkrankungen.

Therapie des hormonsensiblen PCa

• Standardtherapie des Prostatakarzinoms
• Seit den 1940er Jahren
• Nobelpreis Charles Huggins 1966 (siehe rechts)
• Operative Hormontherapie (subkapsuläre Orchiektomie)
• Medikamentöse Orchiektomie (LHRH Antagonist, LHRH Agonist)
• 1941-2015 Monotherapie

Das Prinzip

• Senkung von Testosteron auf das sog. Kastrationsniveau
• Bei Älteren, schlechter Allgemeinzustand
• Lokal begrenzten Tumor, mit hohen Risikoprofil
• Linderung tumorbedingter Symptome
• Vor, während oder nach Bestrahlung
• Etablierte und sichere Methode

Nebenwirkungen

• Hitzewallungen
• Brustschmerzen + Gynäkomastie
• Potenzprobleme
• Libido Verlust
• Muskelabbau + Gewichtszunahme
• Osteoporose

ng/dl = Nanoprogramm pro Deziliter. Manchmal werden die Einheiten für den Testosteronspiegel auch in Nanogramm pro Milliliter (ng/ml) oder Nanomol pro Liter (nmo/l) angegeben.

Hormontherapie -Ansätze

1. Unterdrückung der Hormonproduktion in den Hoden

• Orchiektomie
• Unterdrückung der Testosteronproduktion mit LHRH-Analoga (auch GnRH-Analoga: Leuprorelin, Buserelin, Goserelin)
  • erste Wahl, s.c. Applikation
• Unterdrückung der Freisetzung von LH +FSH mit LHRH-Antagonisten (Degarelix – Firmagon®)
  • Binden an den Rezeptor in der Hypophyse; werden als Depotinjektion verabreicht

2. Androgenrezeptor-Blockade an der Tumorzelle (Anti-Androgene 1st generation)

• Bicalutamid, Flutamid, Nilutamid
• In Kombination mit LHRH-Analoga – „Maximale Androgen-Blockade“

3. Unterdrückung der Testosteronproduktion auch außerhalb der Hoden (NN, Tumorgewebe)

• Abiraterone (in Kombination mit Prednison)

4. Androgenrezeptor-Antagonisten (Anti-Androgene 2nd generation)

• Enzalutamid, Apalutamid, Darolutamid
• Blockieren das hormonelle Signal + verhindern auch die Signalweiterleitung im Zellinneren

"neue Medikamente in der sekundären Hormontherapie"

• Abirateron (Zytiga® - Janssen-Cilag)
  • Hemmt CYP17, Schlüsselenzym der Androgenproduktion
• Enzalutamid (Xtandi® - Astellas)
• Apalutamid (Erleada ® - Janssen-Cilag)
• Darolutamid (Nubeqa® - Bayer)
  • Hochselektiver nichtsteroidaler Androgenrezeptor-Antagonist (3rd Generation Antiandrogens)

Chemotherapie

•  Indiziert beim hormonrefraktären PCa
• Kann bei ca. 50% der Patienten eine 50%ige Reduktion der PSA-Werte erreichen
• Objektive Remissionsrate unter 20%
• Standard: Docetaxel 75mg/m2+ Prednisolon alle 3 Wochen

 
Option für Zweitlinientherapie:

• • Abirateron/Prednisolon
  • Cabazitaxel 20-25mg/m2+ primäres G-CSF
  • Enzalutamid
  • Radium 223: bei generalisierter ossärer Metastasierung
  • Andere CHT: DocetaxelRe-therapie, Estramustin, Mitoxantron
  • Best Supportive Care

Zielgerichtete Therapien

• Olaparib (Lynparza® - AstraZeneca) – PARP [Poly-ADP-Ribose-Polymerase]-Inhibitor
  • Seit 2020 bei PCa zugelassen, bei BRCA1- oder BRCA2-Mutationen (ca. 30%)
    BRCA-Gene spielen eine wichtige Rolle bei der Dna-Reparatur - Tumorsuppressor-Gene PARP ist ein Enzym, das Schäden in der Erbinformation reparieren kann
    Wird PARP blockiert, häufen sich die Schäden in der Dna der Tumorzelle und diese stirbt ab
•  Wichtigste NW:
  Übelkeit, Erbrechen, Fatique, Anämie, Durchfall, Appetitlosigkeit, Schwindel, Sodbrennen
• Sipuleucel-T (Provenge® - Dendreon)
  Krebsimpfstoff – Gentherapeutikum, EMA-Zulassung 2015 widerrufen (Preisgestaltung ……)
• Pembrolizumab (Keytruda® - Merck)
• Monoklonaler AK, PD-1-(Checkpoint)Inhibitor, (zugelassen bei Melanom, NSCLC, Hodgkin-Lymphom, HNO-Tumore, Urothel-Ca)

Sequenztherapie des Prostata-Ca

• Mehr als 90 % der heute diagnostizierten Patienten sind an einem nicht metastasierten Prostatakarzinom erkrankt.
• Durch die PSA-Messung werden immer mehr Karzinome diagnostiziert, die ohne Früherkennungsmaßnahmen aufgrund von Alter, Komorbidität und/oder günstiger Tumorbiologie lebenslang unerkannt geblieben wären.
• In Deutschland unterziehen sich bis zu 70 % der Patienten < 70 Jahre einer radikalen Prostatektomie, verbunden mit dem Risiko von Spätfolgen wie Harn- und/odre Stuhlinkontinenz und Erektionsstörungen.
• Studien legen nahe, dass die aktive Überwachung bei Tumoren mit geringem Progressionsrisiko eine Therapieoption darstellt. Dies spiegelt sich auch in der Leitlinie wider.
• Lokal begrenzte Tumoren der Kategorie T1, 2 und PSA-Werten < 15 ng/mL ergaben bei einem durchschnittlichen Follow-up von 40 Monaten eine Progression bei 8 bis 33 % und ein tumorspezifisches Überleben von 100 %.
• Bei Prostatakarzinom Patienten > 70 Jahre mit PSA > 15, Gleason-Score ≤ 6 und gutem Allgemeinzustand ist eine primäre Hormontherapie nicht indiziert.
• Bei lokal fortgeschrittenem Prostatakarzinom mit ungünstigem Gleason-Score ist eine Hormontherapie zweckmäßig.
• Bei lokal begrenztem Prostatakarzinom und schlechtem Allgemeinzustand ist eine Beobachtung bis zur Progression sinnvoll.
• Bei symptomatischen Knochenmetastasen ist eine Hormontherapie indiziert.
• Bei einem PSA-Rezidiv > 1,5 ng/mL nach kurativer Therapie ist die Hormontherapie die leitliniengeschützte Option.